Scoprire i collegamenti tra tumori e midollo osseo del cranio potrebbe portare a nuove strategie terapeutiche.

Un nuovo studio dimostra che il glioblastoma non è confinato al cervello: erode il cranio e dirotta il sistema immunitario all'interno del midollo osseo. Il cancro apre canali che permettono alle cellule infiammatorie di entrare nel cervello, alimentandone la progressione letale. Persino i farmaci destinati a proteggere le ossa possono peggiorare la situazione, evidenziando la necessità di terapie mirate sia al cervello che alle ossa. La scoperta riformula il glioblastoma come una malattia che colpisce l'intero organismo, non solo un disturbo cerebrale. "La nostra scoperta che questo tumore al cervello notoriamente difficile da curare interagisce con il sistema immunitario dell'organismo potrebbe aiutare a spiegare perché le attuali terapie, tutte mirate al glioblastoma come malattia locale, hanno fallito e, si spera, porterà a strategie di trattamento migliori", ha affermato l'autore corrispondente dell'articolo, Jinan Behnan, Ph.D., professore associato presso il Dipartimento di chirurgia neurologica Leo M. Davidoff e presso il Dipartimento di microbiologia e immunologia dell'Einstein, nonché membro del MECCC designato dal National Cancer Institute (NCI). Secondo l'NCI, ogni anno vengono diagnosticati circa 15.000 casi di glioblastoma. La sopravvivenza media di coloro che ricevono il trattamento standard (chirurgia, chemioterapia e radioterapia) è di circa 15 mesi.

Una questione di midollo

Come per molte altre ossa, il cranio contiene midollo osseo in cui si formano le cellule immunitarie e altre cellule del sangue. La ricerca del Dott. Behnan sul glioblastoma e sul cranio è stata stimolata da recenti studi che hanno rivelato canali estremamente sottili che collegano il cranio al cervello sottostante, consentendo a molecole e cellule di viaggiare tra il midollo osseo e il cervello.

Il Dott. Behnan e colleghi hanno utilizzato tecniche di imaging avanzate su topi che hanno sviluppato due diversi tipi di glioblastoma. Hanno scoperto che i tumori causavano l'erosione delle ossa del cranio, soprattutto lungo le suture di fusione. Tali erosioni sembrano essere tipiche del glioblastoma e di altri tumori intracranici maligni, poiché non si verificano in caso di ictus, altri tipi di danno cerebrale o persino altri tumori sistemici. Le immagini di tomografia computerizzata (TC) di pazienti con glioblastoma hanno rivelato che le riduzioni dello spessore del cranio erano presenti nelle stesse aree anatomiche dei topi.

Si è scoperto che le erosioni craniche nei topi avevano aumentato il numero e il diametro dei canali cranio-osso. I ricercatori hanno ipotizzato che questi canali potessero consentire al glioblastoma di trasmettere segnali al midollo cranico, modificandone profondamente il sistema immunitario.

Una tendenza all'infiammazione

Utilizzando il sequenziamento dell'RNA a singola cellula, i ricercatori hanno scoperto che il glioblastoma aveva modificato radicalmente l'equilibrio delle cellule immunitarie del midollo osseo a favore delle cellule mieloidi pro-infiammatorie, quasi raddoppiando i livelli di neutrofili infiammatori e quasi eliminando diversi tipi di cellule B produttrici di anticorpi, nonché altre cellule B.

"I canali cranio-cervello consentono l'afflusso di queste numerose cellule pro-infiammatorie dal midollo osseo al tumore, rendendo il glioblastoma sempre più aggressivo e, troppo spesso, incurabile", ha affermato il coautore dello studio E. Richard Stanley, Ph.D., professore di biologia molecolare e dello sviluppo presso l'Einstein. "Questo indica la necessità di trattamenti che ripristinino il normale equilibrio delle cellule immunitarie nel midollo osseo delle persone con glioblastoma. Una strategia potrebbe essere quella di sopprimere la produzione di neutrofili e monociti pro-infiammatori, ripristinando al contempo la produzione di linfociti T e B."

È interessante notare che, a ulteriore dimostrazione del fatto che il glioblastoma è una malattia sistemica piuttosto che locale, il midollo del cranio e del femore hanno reagito in modo diverso al cancro. Il glioblastoma ha attivato diversi geni nel midollo del cranio che hanno aumentato la produzione di cellule immunitarie infiammatorie; ma nel midollo del femore, il cancro ha soppresso i geni necessari per produrre diversi tipi di cellule immunitarie.

I ricercatori si sono chiesti se la somministrazione di farmaci anti-osteoporosi che prevengono la perdita ossea avrebbe avuto un effetto sull'erosione ossea del cranio, sul glioblastoma o su entrambi. Per scoprirlo, hanno somministrato a topi con glioblastoma due diversi farmaci approvati dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento dell'osteoporosi. Entrambi i farmaci (acido zoledronico e denosumab) hanno arrestato l'erosione del cranio, ma uno di essi (acido zoledronico) ha anche favorito la progressione tumorale in un tipo di glioblastoma. Entrambi i farmaci hanno anche bloccato gli effetti benefici dell'anti-PD-L1, un farmaco immunoterapico che aumenta i livelli di cellule T che combattono i tumori.

L' articolo di Nature Neuroscience è intitolato "I tumori cerebrali inducono una diffusa alterazione dell'osso cranico e del sistema immunitario del midollo spinale". Altri autori MECCC ed Einstein includono Abhishek Dubey, Biljana Stangeland, Imane Abbas, David Fooksman, Ph.D., Wade R. Koba, BS, Jinghang Zhang, MD, Benjamin T. Himes, Ph.D., Derek Huffman, Ph.D., Zhiping Wu, Rachel Welch, David Reynolds, BS, Kostantin Dobrenis, Ph.D., Qinge Ye, Kevin Fisher e Emad Eskandar, MD. Altri autori includono Erika Yamashita, Yutaka Uchida e Masaru Ishii, presso l'Università di Osaka, Osaka, Giappone, Robert A. Harris presso il Karolinska Hospital Solna, Stoccolma, Svezia, Gregory M Palmer presso il Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, Olivia R. Lu e Winson S. Ho presso l'Università della California, San Francisco, CA, e Alexander F. Fiedler presso il German Rheumatism Research Center (DRFZ) e Freie Universität Berlin, Berlino,