La causa di misteriosi casi di epilessia nei bambini

L'epilessia è presente nel 4% della popolazione ed è tra i disturbi cerebrali più comuni nei bambini. La medicina moderna può prevenire la maggior parte delle recidive delle crisi, ma circa il 20% dei pazienti non risponde al trattamento. 

In questi casi, la ragione può avere origine in chiazze di tessuto cerebrale danneggiato o anormale note come "malformazioni dello sviluppo corticale" (MCD), che si traducono in un gruppo eterogeneo di disturbi del neurosviluppo. La resezione chirurgica o la rimozione del cerotto può curare le convulsioni e la chirurgia dell'epilessia per migliorare gli esiti neurologici è ora una parte fondamentale del moderno armamentario medico, ma ciò che causa i cerotti è rimasto in gran parte un mistero.

Scrivendo nel numero del 12 gennaio 2023 di Nature Genetics , i ricercatori della University of California San Diego School of Medicine e del Rady Children's Institute for Genomic Medicine, che collaborano con un consorzio internazionale di oltre 20 ospedali pediatrici in tutto il mondo, riportano un significativo passo avanti nella comprensione del cause genetiche di MCD.

I membri del Focal Cortical Dysplasia Neurogenetics Consortium hanno studiato 283 resezioni cerebrali di bambini in una gamma di tipi di MCD, con il consenso dei genitori, alla ricerca di potenziali cause genetiche. Poiché la maggior parte del tessuto cerebrale in questi bambini è normale, gli scienziati si sono concentrati sulle mutazioni presenti in un piccolo sottogruppo di cellule cerebrali, un fenomeno chiamato mosaicismo genetico somatico.

"Questo è stato un viaggio lungo un decennio, che ha riunito specialisti da tutto il mondo, per reclutare pazienti per questo studio", ha affermato l'autore senior dello studio Joseph Gleeson, MD, Rady Professor of Neuroscience presso la UC San Diego School of Medicine e direttore della ricerca sulle neuroscienze presso il Rady Children's Institute for Genomic Medicine. "Fino a poco tempo fa, la maggior parte degli ospedali non studiava il tessuto cerebrale resecato per cause genetiche. Il consorzio ha organizzato una biobanca per conservare il tessuto per l'analisi del mosaicismo ad alto rendimento".

Precedenti ricerche di Gleeson e colleghi avevano dimostrato che il mosaicismo somatico genetico nel percorso di segnalazione mTOR era un fattore determinante, ha detto il co-primo autore Changuk Chung, PhD, un borsista post-dottorato nel laboratorio di Gleeson.

"Ma la maggior parte dei pazienti rimane non diagnosticata, il che ostacola il trattamento. Abbiamo testato le mutazioni nascoste, rilevabili solo ampliando notevolmente le dimensioni della coorte e migliorando i metodi in modo che i risultati potessero essere significativi. Abbiamo collaborato per risolvere i colli di bottiglia tecnici e logistici. I pezzi sono andati a posto , ma ci sono voluti 10 anni".

Il team ha condotto un'intensa scoperta genomica utilizzando algoritmi di mosaico somatico all'avanguardia sviluppati dal Brain Somatic Mosaicism Network sponsorizzato dal National Institutes of Health, di cui l'UC San Diego è membro.

"Abbiamo fatto del nostro meglio per rilevare le mutazioni in appena l'1% delle cellule", ha detto il co-primo autore Xiaoxu Yang, PhD, uno studioso post-dottorato nel laboratorio di Gleeson. "Inizialmente abbiamo fallito. Per risolvere questi problemi, avevamo bisogno di sviluppare nuovi metodi di intelligenza artificiale per superare le barriere di sensibilità e specificità".

Il team ha infine identificato 69 geni diversi portatori di mutazioni cerebrali somatiche, la maggior parte delle quali non erano mai state segnalate in precedenza nella MCD.

"Possiamo tracciare parallelismi con il campo del cancro perché queste mutazioni interrompono la funzione cellulare e devono essere resecate", ha detto il co-primo autore Chung. "Tuttavia, a differenza delle cellule tumorali, le cellule cerebrali per lo più non si dividono, quindi queste cellule si comportano male stimolando le crisi epilettiche. La domanda che si è posta era se le mutazioni genetiche appena scoperte fossero sufficienti a causare la malattia MCD".

Gleeson ha affermato che gli scienziati hanno scoperto che i geni convergevano sulla segnalazione del calcio, sull'espressione genica e sulle funzioni sinaptiche e hanno notato che quando le mutazioni sono state introdotte in un modello murino, sono state osservate anomalie simili a quelle osservate nei pazienti. Gli autori dello studio suggeriscono che i risultati potrebbero essere utilizzati per migliorare la diagnosi e sviluppare cure per la malattia MCD.

"I geni MCD nel cervello dei pazienti hanno dimostrato ruoli critici durante lo sviluppo corticale", ha detto Gleeson. "Questi risultati potrebbero portare a nuove classificazioni molecolari per MCD e, in definitiva, a terapie personalizzate per l'epilessia".